Seks met een Neanderthaler

Van nature weet de mens dat het beter is om inteelt te vermijden en daarom waren neef-nicht-huwelijken, of nog erger van broer en zus, eigenlijk altijd al verboden. De gevolgen van het in de wind slaan van die adviezen zijn zichtbaar in veel Europese vorstenhuizen, die zich natuurlijk niet aan hun eigen wetten hoefden te houden. Het DNA van Karel de Tweede (de laatste van de Habsburgers) had een inteeltcoëfficiënt van 0,254 terwijl dat bij Filips de Schone nog maar 0,025 was. Karel de Tweede stierf kinderloos en daarmee kwam een einde aan de Habsburg Dynastie.

Als inteelt slecht is, is ‘uitteelt’ dan goed? In een eerdere blog (Guns, Germs and Steel, 27 Juli 2010) is gesproken over HLA, Humane Leukocyten Antigenen. HLA is een complex van genen, heel erg variabel, die de gevoeligheid en weerstand tegen infectieziekten bepalen. Hoe meer variatie in HLA genen, des te beter ben je beschermd tegen infectieziekten. Voor de overleving van de mens als soort is het dus belangrijk om die variatie in HLA ook zo groot mogelijk te houden. Een epidemie met tyfus of de pest zal altijd veel doden veroorzaken, maar dankzij de variatie in het HLA zijn er enkele personen die het zullen overleven.

Wat heeft dit met Neanderthalers te maken? Homo Sapiens, dat zijn wij allemaal: de mensen die nu op aarde leven, is 150-100 duizend jaar geleden ontstaan in Afrika en ongeveer 60 duizend jaar geleden naar Europa en Azië overgestoken. Op dat moment woonden in Europa de Neanderthalers en nog een andere mensachtige: de Denisova mens die nog maar pas ontdekt is. Van Neanderthalers weten we vrij veel, over hun leefgebieden en leefgewoonten. Waarom er nu geen Neanderthalers meer zijn is niet zo duidelijk.

Er zijn 3 mogelijkheden:

1. Homo Sapiens heeft alle Neanderthalers uitgemoord, en misschien daarna wel opgegeten
2. Neanderthalers zijn uitgestorven ten gevolge van een klimaatverandering of
3. Homo Sapiens en Neanderthalers hebben zich vermengd en daardoor zijn de Neanderthalers ‘onzichtbaar’ geworden.

(“What we need is a great big melting pot - Big enough, enough, enough, to take the world and all its got - And keep it stirring for a hundred years or more - And turn out coffee coloured people by the score” zong Blue Mink in de zestiger jaren van de vorige eeuw.)

Van de Denisova mens is veel minder bekend. In een grot bij Denisova - dat ligt ongeveer op het vierlandenpunt van Rusland, Kazachstan, China en Mongolië - is een tand en een vingerkootje gevonden van deze mensachtige. Veel lijkt dat niet, maar uit zo’n vingerkootje kun je DNA isoleren en een complete genenkaart maken, dan gaat er een wereld voor je open.
Wat was er al bekend? In het DNA van de ‘moderne’ mens zit ongeveer 2% Neanderthaler DNA. En niet alleen bij mensen met een laag voorhoofd, maar bij iedereen. Ook Denisova DNA is voor enkele procenten bij de moderne Homo Sapiens terecht gekomen.

Waarom is deze genetica van mensachtigen van belang voor de immunologie? Omdat er ontdekt is dat van de HLA genen van de moderne mens niet 2% maar ongeveer 50% van Neanderthalers afkomstig is. Laat dat maar eens doordringen: Neanderthalers zijn niet uitgestorven maar leven voort in het immuunsysteem. Hoe kan dit? Een waarschijnlijke verklaring is dat bij het binnentrekken van Homo Sapiens in Europa en Azië er in het begin seksueel contact is geweest tussen beide mensvormen. De nakomelingen daarvan kregen de helft van het Neanderthaler HLA mee en waren daardoor veel beter beschermd tegen de Europese epidemieën dan volbloed Homo Sapiens kinderen. Het begrip ‘survival of the fittest’ van Darwin heeft misschien dus wel vooral betrekking op de fitheid van het immuunsysteem. We mogen onze voorvaderen (of moeders, we weten niet wie het gedaan heeft) daarom dankbaar zijn voor seks met Neanderthalers.

Eens en voor altijd

‘Colombiaan maakt vaccin tegen 500 ziektes’ luidde de kop van een nieuwsbericht op Nu.nl. Direct daaronder werd in de eerste zin van het ANP bericht dit opzienbarende nieuws al enigszins teruggedraaid: “De Colombiaanse immunoloog M.E. Patarroyo heeft belangrijke vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van een vaccin tegen meer dan vijfhonderd infectieziektes.” Meestel worden persberichten uitgegeven naar aanleiding van het verschijnen van een wetenschappelijke publicatie, en dat is in dit geval ook zo. De onderzoeksgroep van Patarroyo doet al decennia lang heel goed werk om een zo effectief mogelijk vaccin tegen malaria te maken. Malaria is een zeer ‘succesvol’ micro-organisme omdat het over de hele wereld meer dan 500 miljoen mensen heeft geïnfecteerd waarvan er ieder jaar bijna 2 miljoen overlijden (zie ook de eerdere blog Malariavrij). De malariaparasiet is zo succesvol omdat hij uitermate slim het immuunsysteem weet te omzeilen. Het blijkt dat de belangrijkste eiwitten van malaria, en dat zijn de eiwitten die binden aan de rode bloedcellen en levercellen, niet of slecht herkend worden door het immuunsysteem. Om een respons van T lymfocyten op te kunnen wekken moeten fragmenten van eiwitten worden gepresenteerd in HLA moleculen. Op moleculair niveau, en zeker zonder hulp van een tekening, is dat misschien moeilijk voor te stellen. Daarom de vergelijking met een hotdog: de twee helften van het broodje zijn twee eiwitketens van de HLA moleculen en het worstje wat er tussen in zit is het eiwitfragment (in dit voorbeeld: een malaria-eiwit). Deze vergelijking is niet helemaal goed: zowel een worstje als een doorgesneden broodje hebben een glad oppervlak en die passen altijd op elkaar. Eiwitfragmenten en HLA moleculen (en dat zijn zelf ook weer eiwitten) zijn helemaal niet glad maar hebben juist allerlei deuken en uitstulpingen en die twee moleculen passen dus lang niet altijd op elkaar. Eiwitten zijn opgebouwd uit aminozuren. Daarvan zijn er 20 verschillende, zoals letters in het alfabet en een eiwitmolecuul is samengesteld uit verschillende aminozuren in een specifieke volgorde. Een eiwitfragment van 15 aminozuren zou je dus kunnen beschouwen als een woord van 15 letters. En zoals de Nederlandse taal duizenden verschillende woorden kent, heeft de malariaparasiet duizenden verschillende eiwitten. De malaria-eiwitten passen niet goed in HLA en kunnen daardoor niet goed worden gepresenteerd aan het immuunsysteem. Dr. Patarroyo heeft nu met een soort moleculaire meccanodoos in de malaria-eiwitten de aminozuren die belangrijk zijn voor de binding aan HLA zodanig veranderd dat ze wel goed passen. Die veranderde eiwitten blijken een prima immuunrespons op te kunnen wekken. Dat is een belangrijke stap voorwaarts richting een effectief vaccin tegen malaria. In apen werkt het al, bij de mens moeten de vaccinatiestudies nog starten.

Wat heeft Dr. Patarroyo nu gezegd op zijn persconferentie? Dat dit principe (een eiwitfragment zodanig veranderen dat het goed past in HLA) ook toegepast kan worden voor het maken van vaccins tegen alle andere belangrijke infectieziekten bij de mens. En zijn er dat dan 500, van Hepatitis A tot Herpes zoster? We weten het niet precies maar ongeveer 500 verschillende infectieziekten zou best eens waar kunnen zijn.

Zouden we dat graag hebben, een vaccin dat complete bescherming geeft tegen alle 500 infectieziekten? Een bescherming die bovendien dan ook nog eens levenslang aanhoudt en die met een enkele injectie kan worden toegediend. Ja, ik denk dat vrijwel iedereen graag een dergelijk vaccin zou willen. Eén keer vaccineren en daarna nooit meer en toch voor altijd beschermd zijn. Voorlopig is het nog niet zover.

Zoek de verschillen

‘Jou herken ik met gesloten ogen’ zong Theo Diepenbrock met zijn Troubadours in 1967. Helaas, het werd geen hit, maar hoe kan dat ook met zo’n onwaarschijnlijke titel. Nu ruim 40 jaar later weten we misschien hoe je iemand met gesloten ogen kunt herkennen, maar daarvoor moeten we eerst terug naar de Middeleeuwen.

Toen Europa nog werd geteisterd door pestepidemieën, waren in grote steden als Utrecht de wijken omheind door een hoge muur met een stevige poort. Als er in een wijk de pest uitbrak dan ging de poort op slot en die werd pas weer geopend als de ziekte was uitgeraasd. Niet iedereen was dan dood, altijd waren er overlevenden waarop Yersinia pestis, de bacterie die de pest veroorzaakt, geen vat had.
Hoe kan dat, hadden deze overlevers dan een beter immuunsysteem? Ja, in ieder geval voor Yersinia pestis. Ieder mens heeft een immuunsysteem en iedereen kan een immuunrespons vormen tegen welke bacterie dan ook, inclusief Yersinia pestis. Maar niet iedereen kan dat even goed. Hoe goed het immuunsysteem in staat is om op een bepaalde bacterie te reageren hangt af van de samenstelling van de zogenaamde transplantatie antigenen (zie ook: Wonderlijke transplantatie).

Transplantatie antigenen zijn erg variabel, zo variabel dat bijna ieder mens een unieke set van transplantatie antigenen heeft, ze worden HLA genoemd (Human Leukocyte Antigens, HLA; spreek uit als afzonderlijke letters). De verschillen in HLA maken het moeilijk om zondermeer een orgaan van de ene mens naar de andere te transplanteren (want dan volgt er afstoting). Maar dat is natuurlijk niet de functie van HLA zoals God of Darwin die bedoeld heeft. De functie van HLA moleculen is, dat ze als een soort presenteerblaadje aan de cellen van het immuunsysteem laten zien waarop gereageerd moet worden. Niet ieder HLA molecuul kan even goed een eiwit van bijvoorbeeld de pestbacterie presenteren, en daardoor verschilt de immuunrespons tussen het ene en het andere individu. HLA dat goed Yersinia pestis eiwitten kan presenteren is echter misschien wel heel slecht voor andere bacteriën. Er is dus niet zoiets als super-HLA waardoor supermensen tegen alle infecties beschermd zijn. Door de grote variatie in HLA is juist de mens als soort goed beschermd omdat er bij een epidemie altijd wel enkele individuen zijn die overleven en daarmee de soort in stand kunnen houden. Het is daarom uit evolutionair oogpunt belangrijk om die variatie in HLA zo groot mogelijk te houden. Inderdaad bleek uit recent onderzoek dat het HLA tussen man en vrouw van 90 echtparen veel meer verschilde dan dat van 150 willekeurig gekozen combinaties.

Dat is dus goed voor de biologische variatie van HLA, maar hoe kunnen we ons voorstellen dat verschillen in HLA een rol spelen bij partnerkeuze? De HLA genen hebben geen invloed op de kleur van de ogen of hoe lekker je kontje eruitziet. Als je HLA niet kunt zien, misschien kun je het dan wel ruiken. Dat klinkt onwaarschijnlijk, maar toen de Zwitserse onderzoeker Wedekind vrouwen in hun vruchtbare periode liet ruiken aan bezwete sportshirts van mannen, kozen ze het shirt van de man . . . met het HLA dat het meest verschilde van dat van henzelf. Had Theo Diepenbrock dan toch gelijk toen hij zong ‘Jou herken ik met gesloten ogen’? Bijna, want dit ogenschijnlijke vermogen om verschillen in HLA te ruiken hebben alleen vrouwen, mannen kunnen dat niet. Een blind date kan dus heel goed, als de vrouw haar neus maar openhoudt.