Het Paard van Troje

In de zestiger jaren van de vorige eeuw werkte Dennis Burkitt, een Engelse chirurg in Kampala, Oeganda in het Mulago ziekenhuis. Hij ontdekte bij Oegandeese kinderen een tumor in de onderkaak die hij in Engeland eigenlijk nooit gezien had. Zijn vermoeden was dat deze tumor door een infectie werd veroorzaakt en dat was juist.
Het virus wat we nu kennen als EBV, Epstein Barr virus, veroorzaakt het Burkitt lymfoom en is 45 jaar geleden ontdekt door Anthony Epstein, Yvonne Barr en door Bert Achong. Om onduidelijke redenen is Dr. Achong niet in de naam van het virus opgenomen, ondanks het feit dat hij de eerste was die het virus door zijn elektronenmicroscoop heeft gezien. Kampioenen winnen zelden de fairplay cup en dat geldt ook in de wetenschap. Gelukkig wordt Achong in zijn geboorteland Trinidad wel als een groot wetenschapper geëerd.

Het EBV virus infecteert B-lymfocyten en kan, bij daarvoor gevoelige kinderen, het Burkitt lymfoom, een vorm van kanker, veroorzaken. Nadat het virus de cel is binnengedrongen toont het zijn ware gedaante en transformeert de cel tot een tumorcel. Zolang het virus buiten de cel is, zich nog buiten de poort bevindt als het ware, is het geheel ongevaarlijk. Pas nadat het binnen is starten de problemen, net als bij het paard van Troje. De Trojanen haalden echter het paard enthousiast naar binnen, terwijl het EBV virus de B-lymfocyt binnendringt.

Het Burkitt lymfoom komt zo goed als nooit voor in Nederland, EBV wel. Bijna iedereen komt eerder vroeger dan later met EBV in aanraking. Het EBV virus wordt namelijk van mens op mens via speeksel overgedragen. In Belgie heet het daarom kusjes ziekte, in Engeland kissing disease. Meestal gaat een EBV infectie ongemerkt voorbij: het virus infecteert een aantal B-lymfocyten. De geïnfecteerde B-lymfocyten worden door T-lymfocyten herkend, aangevallen en gedood. Daarmee is het virus onder controle maar je bent het niet helemaal kwijt. EBV blijft de rest van je leven bij je. Dat komt omdat in een aantal geïnfecteerde B-lymfocyten het virus in een soort slapende toestand aanwezig blijft. Zolang het virus niet actief wordt, wordt de B-lymfocyt ook niet door T-lymfocyten herkend en treedt er geen reactie op van het immuunsysteem.

In een aantal gevallen veroorzaakt een eerste contact met het EBV virus de ziekte van Pfeiffer, mononucleosis infectiosa. Er zijn dan zoveel B-lymfocyten geïnfecteerd dat de reactie van de T-lymfocyten heel hevig is en die reactie geeft de ziekteverschijnselen: koorts, vermoeidheid, opgezette lymfklieren. Vrijwel altijd gaat Pfeiffer vanzelf over, meestal na 3 tot 4 weken.

Kan het EBV nog meer? Ja, EBV kan bij jongetjes met een zeldzame vorm van immuundeficiëntie een ongecontroleerde uitgroei van B-lymfocyten veroorzaken waaraan het kind meestal overlijdt. Ook bij transplantatiepatiënten, waarbij het immuunsysteem met medicijnen onderdrukt moet worden om afstoting van het getransplanteerde orgaan tegen te gaan, kan het EBV reactiveren. Omdat deze patiënten geen T-lymfocyten hebben (die worden immers door de medicijnen onderdrukt) kan EBV dan zeer ernstig verlopen. Gelukkig zijn er tegenwoordig krachtige antivirale middelen beschikbaar, maar EBV reactivatie blijft een gevreesde complicatie bij transplantatie.

Vanwege de overeenkomsten in symptomen is lang gedacht dat EBV infectie ook wel eens de oorzaak van het chronisch vermoeidheidssyndroom zou kunnen zijn. Ondanks grootschalig onderzoek is dat nooit aangetoond. Of er een ander virus, en dus een ander paard van Troje, ten grondslag ligt aan het chronisch vermoeidheidssyndroom zal de toekomst moeten leren.

Robuust

Eén dosis van het H1N1 vaccin levert al een robuuste immuunrespons op werd deze week bekend. Dat is goed nieuws want dat zou kunnen betekenen dat één dosis vaccin al bescherming biedt tegen het H1N1 griepvirus en dan heeft minister Klink zeker genoeg doses vaccin ingekocht. Daarbij ging hij er overigens van uit dat iedereen zich ook zou willen laten vaccineren, maar daarover straks meer.

Het woord robuust, is dat bedacht door een creatieve journalist of gebruiken de onderzoekers zelf dit soort taal? Een blik in de betreffende publicatie in de New England Journal of Medicine, een respectabel medisch-wetenschappelijk tijdschrift, laat zien dat de onderzoekers zelf spreken van een robuuste immuunrespons. Er heeft de laatste paar jaar een geweldige toename plaatsgevonden van het gebruik van het woord robuust in de wetenschappelijke literatuur, niet alleen in de immunologie. Ook naar die toename is weer onderzoek gedaan en wat blijkt? Als het woord robuust voorkomt in de titel van een wetenschappelijk abstract dan verhoogt dat de kans dat zo’n abstract geaccepteerd wordt voor presentatie op een congres. Wanneer het woord waarschijnlijk voorkomt in de titel dan verlaagt dat de kans. Hetzelfde geldt waarschijnlijk voor wetenschappelijke publicaties en zo worden onderzoekers verleidt tot al te ferme uitspraken in reclametaal.

Het vaccin tegen het H1N1 griepvirus is in aantocht, net als het griepvirus zelf overigens. De griep verloopt (gelukkig) over het algemeen vrij mild, behalve bij personen met een onderliggende ziekte. In een ziekenhuis opgenomen personen hebben vaak een ziekte die hen gevoelig maakt voor een ernstiger beloop. Op het moment dat er grieppatiënten van buiten in een ziekenhuis worden opgenomen lopen zij (die overige patiënten dus) extra risico. Bij de overdracht van een virus van de ene patiënt naar de andere is het ziekenhuispersoneel ook een factor. Daarom is het belangrijk dat mensen die in een ziekenhuis werken als een van de eersten gevaccineerd worden.
In Nederland is dat, gek genoeg, niet verplicht. Een verpleegkundige die niet tegen kinkhoest is gevaccineerd mag op een kinder IC werken. In de UMC krant voor medewerkers zegt een teamleider van een IC unit dat ze persoonlijk het H1N1 vaccin niet wil. Haar argument is dat ze het regulier griepvaccin ook nooit neemt. Een wel erg robuuste uitspraak, om in hetzelfde jargon te blijven, die wat mij betreft niet te rijmen valt met een beleid gericht op optimale patiëntveiligheid.

Meer met minder

Voor het opwekken van een immuunrespons is slechts een minimale prikkeling nodig. Dat is voorstelbaar want het immuunsysteem moet natuurlijk al vroeg tijdens een infectie reageren en niet pas wanneer er al miljarden bacteriën of virussen zijn gegroeid. Maar hoe vroeg is vroeg en hoeveel bacteriën zijn nodig om een reactie in gang te zetten?
De waarheid is dat we dat niet precies weten en ook moeilijk te weten kunnen komen. Een levende bacterie kan zich iedere 20 minuten delen dus 1 bacterie is na 1 uur uitgegroeid tot 8 bacteriën, 1 uur later 64, weer een uur later 512 enzovoort. Het aantal bacteriën zal dus in eerste instantie blijven toenemen en pas wanneer de immuunrespons op gang komt, af gaan nemen tot uiteindelijk terug naar 0.

Voor een niet-levende prikkel (zoals een vaccin) is het gemakkelijker om te weten te komen welke dosis nodig is voor een optimale respons. Voor sommige vaccins ligt die dosis zo hoog dat het bereiken van een optimale respons met belangrijke nadelen gepaard gaat: veel vaccin is niet alleen duur maar wanneer het wordt ingespoten ook pijnlijk. Om die reden worden hulpstoffen toegevoegd die de respons op het vaccin kunnen versterken zodat de dosis van het vaccin verminderd kan worden. Die hulpstoffen worden adjuvant genoemd, een woord afgeleid van het Latijnse adjuvare wat helpen betekent.

Er bestaan een groot aantal verschillende adjuvantia maar uitsluitend aluminium zouten worden momenteel gebruikt als adjuvantia in vaccins voor gebruik bij de mens. Maatschappelijke groeperingen die tegenstander zijn van vaccinatie ageren ook tegen het gebruik van adjuvantia. Vijftig jaar geleden al hielden Jehova getuigen een campagne tegen het gebruik van aluminium, niet alleen in vaccins overigens maar ook als keukengerei. Gesteld werd dat aluminium kanker zou veroorzaken.

Aan een vaccin worden ook andere stoffen toegevoegd, bijvoorbeeld om de houdbaarheid te verbeteren. Vroeger werd daarvoor thimerosal gebruikt, een kwik bevattende verbinding. Ten onrechte werd een verband gelegd tussen thimerosal in vaccins en het ontstaan van autisme. Ondanks uitgebreid onderzoek dat het tegendeel aantoont, blijft deze vermeende bijwerking persisteren en zijn er ouders die daarom hun kinderen vaccinaties onthouden. Daarom is uit alle vaccins het thimerosal vrijwel volledig verwijderd. Vroeger bevatten al de vaccins samen die een kind krijgt een zelfde hoeveelheid kwik als die je binnenkrijgt met een boterham met tonijnsalade. Nu is dat de hoeveelheid kwik die een baby binnenkrijgt met 1 dag borstvoeding.

Terug naar de adjuvantia. Het toevoegen van adjuvantia betekent dat je met een bepaalde hoeveelheid vaccin veel meer mensen kunt vaccineren. Dat maakt een vaccindosis goedkoper. Dat maakt ook, omdat per persoon minder vaccin nodig is, dat er sneller voldoende vaccin geproduceerd zal zijn tegen het nieuwe influenza A virus (Mexicaanse griepvirus). Adjuvantia kunnen er dus voor zorgen dat met minder vaccin meer mensen beschermd kunnen worden.

Koekje erbij?

Koekjes zijn niet echt gezond (teveel suiker, teveel vet) maar wel lekker. Stoute koekjes hebben dan ook nog chocola, caramel of jam en verantwoorde koekjes bevatten meerdere granen. Al het voedsel dat we eten, dus ook het koekje, moet via de darm in het lichaam worden opgenomen. De totale lengte van de darmen is ongeveer 10 meter maar de totale oppervlakte is wel 200 vierkante meter, evenveel als een tennisveld. Dit enorme oppervlak wordt mogelijk gemaakt doordat de darm sterk geplooid is in vlokken en microvlokken (ook wel villi en microvilli genoemd). Het hele darmoppervlak is nodig om voldoende voedingsbestanddelen op te kunnen nemen. Wanneer ten gevolge van een ziekte een gedeelte van de darm operatief verwijderd moet worden dan heeft dat dus directe consequenties voor de voedselopname.

Bij de ziekte coeliakie (spreek uit: seulia-kie) is de voedselopname ernstig verstoord. De darm is niet te kort maar de darmvlokken zijn veel te klein. Coeliakie is een ziekte die wordt veroorzaakt door een reactie van het immuunsysteem op gluteneiwitten in granen. Een meergranenkoekje geeft bij een coeliakie patiënt zo’n heftige reactie dat soms zelfs een korreltje al teveel is.

Kinderen met coeliakie hebben een opgezette buik maar zijn verder extreem mager, hebben vettige diarree, achterblijvende groei en zijn (uiteraard) slecht gehumeurd. De Nederlandse kinderarts Karel Dicke deed tijdens de Hongerwinter in de 2de Wereldoorlog een belangrijke waarneming. Hij merkte dat de kinderen met coeliakie toen ze geen brood meer kregen en tulpenbollen aten, het juist heel goed deden: ze kwamen aan in gewicht! Hij concludeerde dat het brood een stof bevatte die bij kinderen met coeliakie de problemen veroorzaakte en toonde later aan dat het de gluteneiwitten waren.

Wat gebeurt er bij coeliakie? Het immuunsysteem reageert zo agressief op de gluteneiwitten dat dat leidt tot hevige ontstekingsreacties in de darm. Maar hoe komt het dat in een situatie waarin vrijwel iedereen brood eet de ene persoon wel coeliakie krijgt en de meeste anderen niet (bij 1 op de 1000 mensen is de ziekte vastgesteld, waarschijnlijk 1 op de 200 mensen heeft de ziekte zonder dat zelf te beseffen)?

Om coeliakie te kunnen krijgen is een bepaalde erfelijke aanleg nodig. Alleen mensen met bepaalde HLA genen (lees ook Zoek de verschillen op dit blog) kunnen coeliakie krijgen. De HLA moleculen zijn de presenteerblaadjes voor het immuunsysteem en alleen HLA-DQ2 en HLA-DQ8 kunnen de gluteneiwitten presenteren aan het immuunsysteem. Het immuunsysteem reageert nog niet meteen op het gluteneiwit zelf. Dat moet eerst nog gedeeltelijk worden omgezet door enzymen, de transglutaminasen. Vervolgens worden er grote hoeveelheden antilichamen gevormd tegen het gluteneiwit, tegen het transglutaminase enzym en ook T lymfocyten worden geactiveerd. Alles bij elkaar is de reactie van het immuunsysteem zo hevig dat de hele structuur van de darmvlokken verloren gaat. Hierdoor blijft er te weinig darmoppervlak over voor voldoende voedselopname.

Een kwart van alle Nederlanders heeft de HLA-DQ2 of DQ8 genen. De overgrote meerderheid heeft geen coeliakie, ook al eten ze iedere dag brood.
Hoe kan dat? Blijkbaar zijn er nog andere factoren (erfelijke of omgevingsfactoren) die bepalen of je coeliakie krijgt maar welke dat zijn is nog onbekend.

Wat te doen bij coeliakie? De enige remedie is het vermijden van gluten. Dat betekent een streng en strikt levenslang dieet zonder tarwe, rogge, gerst, kamut of spelt. Rijst mag wel, haver ook.
Maar... veel haver is verontreinigd met een spoortje tarwe en dan kan het weer niet. Een patiënt met coeliakie moet dus levenslang opletten wat hij eet en een koekje erbij? Nee, nooit.