Immuun wordt immune

In 'Immuun' worden grote en kleine onderwerpen uit de immunologie belicht en waar mogelijk in zijn sociale context geplaatst. Immuun gaat veranderen: Immuun wordt Immune.

Because of my transition to an international oriented institute, Roosevelt Academy in Middelburg, Immuun Blogspot will change its format and continue in English. The first issue of the 'Immune Blogspot' deals with how Zeeland, and in particular Middelburg became immune. This has been described by Dr. de Man in the Netherlands Journal of Medicine nr. 50 of December 30th, 1882. The original publication is in Dutch and can be found here.

Dr. de Man provides a detailed analysis of the mortality rates in Middelburg, the capital of the province of Zeeland, feared by everyone in the rest of the Netherlands ( “ . . door gansch Nederland weleer en nog altoos zóó gevreesde Zeeland.”). His analysis covers the period from 1792 until 1881, which for immunology is a most relevant period because it includes the discovery of smallpox vaccination by Edward Jenner in 1796. The smallpox vaccine was first used in Zeeland quite soon after Jenners discovery, namely in 1804 and the results were really impressive: in 1792 there were 137 deaths from smallpox in Middelburg , in 1822 'just' 7 per 10,000. De Man apologizes for being unable to provide exact data on the population of Middelburg, which fluctuated greatly during that period. As an approximation he multiplied the number of births per year by 30. Smallpox vaccination was continued until 1980, when smallpox was completely vanished from Zeeland and the rest of the world. Mortality rates of other infectious diseases also were high, but De Man found it hard to obtain reliable data because cause of death often was not specified on the death certificates or totally unreliable. In 1847, 50 military died from a feverish disease apparently because they were homesick, according to their death certificate. It is estimated that typhoid fever, malaria as well as pneumonia were the major causes of death, each contributing between 300-500 deaths per 10,000 per year. The reduction in mortality rates of typhoid fever and malaria during that period where not due to the introduction of effective vaccines. Unfortunately, those vaccines were not available at that time and are not even available today. Improvements in nutritional status, of sanitary conditions, and discovery of quinine all contributed to reduction of the burden of these diseases. Childhood mortality rate in Middelburg was as high as 10-15% up to 1840. In that time the children were not treated by the doctors, only the adults. While this may sound incredible, it reflects the spirit of that time that limited resources should not be wasted on children. Fortunately times have changed.

The same issue of the Netherlands Journal of Medicine of 30th December 1882 continues with a paper on clitoridectomy (defined by the WHO as genital mutilation) as an effective form of treatment of female hysteria. Times have changed indeed.

Seks met een Neanderthaler

Van nature weet de mens dat het beter is om inteelt te vermijden en daarom waren neef-nicht-huwelijken, of nog erger van broer en zus, eigenlijk altijd al verboden. De gevolgen van het in de wind slaan van die adviezen zijn zichtbaar in veel Europese vorstenhuizen, die zich natuurlijk niet aan hun eigen wetten hoefden te houden. Het DNA van Karel de Tweede (de laatste van de Habsburgers) had een inteeltcoëfficiënt van 0,254 terwijl dat bij Filips de Schone nog maar 0,025 was. Karel de Tweede stierf kinderloos en daarmee kwam een einde aan de Habsburg Dynastie.

Als inteelt slecht is, is ‘uitteelt’ dan goed? In een eerdere blog (Guns, Germs and Steel, 27 Juli 2010) is gesproken over HLA, Humane Leukocyten Antigenen. HLA is een complex van genen, heel erg variabel, die de gevoeligheid en weerstand tegen infectieziekten bepalen. Hoe meer variatie in HLA genen, des te beter ben je beschermd tegen infectieziekten. Voor de overleving van de mens als soort is het dus belangrijk om die variatie in HLA ook zo groot mogelijk te houden. Een epidemie met tyfus of de pest zal altijd veel doden veroorzaken, maar dankzij de variatie in het HLA zijn er enkele personen die het zullen overleven.

Wat heeft dit met Neanderthalers te maken? Homo Sapiens, dat zijn wij allemaal: de mensen die nu op aarde leven, is 150-100 duizend jaar geleden ontstaan in Afrika en ongeveer 60 duizend jaar geleden naar Europa en Azië overgestoken. Op dat moment woonden in Europa de Neanderthalers en nog een andere mensachtige: de Denisova mens die nog maar pas ontdekt is. Van Neanderthalers weten we vrij veel, over hun leefgebieden en leefgewoonten. Waarom er nu geen Neanderthalers meer zijn is niet zo duidelijk.

Er zijn 3 mogelijkheden:

1. Homo Sapiens heeft alle Neanderthalers uitgemoord, en misschien daarna wel opgegeten
2. Neanderthalers zijn uitgestorven ten gevolge van een klimaatverandering of
3. Homo Sapiens en Neanderthalers hebben zich vermengd en daardoor zijn de Neanderthalers ‘onzichtbaar’ geworden.

(“What we need is a great big melting pot - Big enough, enough, enough, to take the world and all its got - And keep it stirring for a hundred years or more - And turn out coffee coloured people by the score” zong Blue Mink in de zestiger jaren van de vorige eeuw.)

Van de Denisova mens is veel minder bekend. In een grot bij Denisova - dat ligt ongeveer op het vierlandenpunt van Rusland, Kazachstan, China en Mongolië - is een tand en een vingerkootje gevonden van deze mensachtige. Veel lijkt dat niet, maar uit zo’n vingerkootje kun je DNA isoleren en een complete genenkaart maken, dan gaat er een wereld voor je open.
Wat was er al bekend? In het DNA van de ‘moderne’ mens zit ongeveer 2% Neanderthaler DNA. En niet alleen bij mensen met een laag voorhoofd, maar bij iedereen. Ook Denisova DNA is voor enkele procenten bij de moderne Homo Sapiens terecht gekomen.

Waarom is deze genetica van mensachtigen van belang voor de immunologie? Omdat er ontdekt is dat van de HLA genen van de moderne mens niet 2% maar ongeveer 50% van Neanderthalers afkomstig is. Laat dat maar eens doordringen: Neanderthalers zijn niet uitgestorven maar leven voort in het immuunsysteem. Hoe kan dit? Een waarschijnlijke verklaring is dat bij het binnentrekken van Homo Sapiens in Europa en Azië er in het begin seksueel contact is geweest tussen beide mensvormen. De nakomelingen daarvan kregen de helft van het Neanderthaler HLA mee en waren daardoor veel beter beschermd tegen de Europese epidemieën dan volbloed Homo Sapiens kinderen. Het begrip ‘survival of the fittest’ van Darwin heeft misschien dus wel vooral betrekking op de fitheid van het immuunsysteem. We mogen onze voorvaderen (of moeders, we weten niet wie het gedaan heeft) daarom dankbaar zijn voor seks met Neanderthalers.

Eens en voor altijd

‘Colombiaan maakt vaccin tegen 500 ziektes’ luidde de kop van een nieuwsbericht op Nu.nl. Direct daaronder werd in de eerste zin van het ANP bericht dit opzienbarende nieuws al enigszins teruggedraaid: “De Colombiaanse immunoloog M.E. Patarroyo heeft belangrijke vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van een vaccin tegen meer dan vijfhonderd infectieziektes.” Meestel worden persberichten uitgegeven naar aanleiding van het verschijnen van een wetenschappelijke publicatie, en dat is in dit geval ook zo. De onderzoeksgroep van Patarroyo doet al decennia lang heel goed werk om een zo effectief mogelijk vaccin tegen malaria te maken. Malaria is een zeer ‘succesvol’ micro-organisme omdat het over de hele wereld meer dan 500 miljoen mensen heeft geïnfecteerd waarvan er ieder jaar bijna 2 miljoen overlijden (zie ook de eerdere blog Malariavrij). De malariaparasiet is zo succesvol omdat hij uitermate slim het immuunsysteem weet te omzeilen. Het blijkt dat de belangrijkste eiwitten van malaria, en dat zijn de eiwitten die binden aan de rode bloedcellen en levercellen, niet of slecht herkend worden door het immuunsysteem. Om een respons van T lymfocyten op te kunnen wekken moeten fragmenten van eiwitten worden gepresenteerd in HLA moleculen. Op moleculair niveau, en zeker zonder hulp van een tekening, is dat misschien moeilijk voor te stellen. Daarom de vergelijking met een hotdog: de twee helften van het broodje zijn twee eiwitketens van de HLA moleculen en het worstje wat er tussen in zit is het eiwitfragment (in dit voorbeeld: een malaria-eiwit). Deze vergelijking is niet helemaal goed: zowel een worstje als een doorgesneden broodje hebben een glad oppervlak en die passen altijd op elkaar. Eiwitfragmenten en HLA moleculen (en dat zijn zelf ook weer eiwitten) zijn helemaal niet glad maar hebben juist allerlei deuken en uitstulpingen en die twee moleculen passen dus lang niet altijd op elkaar. Eiwitten zijn opgebouwd uit aminozuren. Daarvan zijn er 20 verschillende, zoals letters in het alfabet en een eiwitmolecuul is samengesteld uit verschillende aminozuren in een specifieke volgorde. Een eiwitfragment van 15 aminozuren zou je dus kunnen beschouwen als een woord van 15 letters. En zoals de Nederlandse taal duizenden verschillende woorden kent, heeft de malariaparasiet duizenden verschillende eiwitten. De malaria-eiwitten passen niet goed in HLA en kunnen daardoor niet goed worden gepresenteerd aan het immuunsysteem. Dr. Patarroyo heeft nu met een soort moleculaire meccanodoos in de malaria-eiwitten de aminozuren die belangrijk zijn voor de binding aan HLA zodanig veranderd dat ze wel goed passen. Die veranderde eiwitten blijken een prima immuunrespons op te kunnen wekken. Dat is een belangrijke stap voorwaarts richting een effectief vaccin tegen malaria. In apen werkt het al, bij de mens moeten de vaccinatiestudies nog starten.

Wat heeft Dr. Patarroyo nu gezegd op zijn persconferentie? Dat dit principe (een eiwitfragment zodanig veranderen dat het goed past in HLA) ook toegepast kan worden voor het maken van vaccins tegen alle andere belangrijke infectieziekten bij de mens. En zijn er dat dan 500, van Hepatitis A tot Herpes zoster? We weten het niet precies maar ongeveer 500 verschillende infectieziekten zou best eens waar kunnen zijn.

Zouden we dat graag hebben, een vaccin dat complete bescherming geeft tegen alle 500 infectieziekten? Een bescherming die bovendien dan ook nog eens levenslang aanhoudt en die met een enkele injectie kan worden toegediend. Ja, ik denk dat vrijwel iedereen graag een dergelijk vaccin zou willen. Eén keer vaccineren en daarna nooit meer en toch voor altijd beschermd zijn. Voorlopig is het nog niet zover.

Gelukkig maar

Ed Diener, een emeritus hoogleraar in de psychologie uit Illinois heeft 160 wetenschappelijke studies nog eens tegen het licht gehouden en komt tot de conclusie dat gelukkige mensen langer leven (gelukkige muizen overigens ook). Een verrassende conclusie? Ja en nee, zouden filosofen zeggen. Het valt in ieder geval in de categorie blij nieuws dat even vrolijke krantenkoppen oplevert.

Maar hoe meet je geluk? Bij muizen is dat gek genoeg gemakkelijker te meten dan bij mensen. In ieder geval doen de onderzoekers alsof. De meeste experimenten zijn namelijk stressexperimenten. En stress wordt dan vertaald als niet-gelukkig. Zoals ook optimisme en pessimisme kan worden vertaald als gelukkig en niet-gelukkig. Het glas is half vol of half leeg, het cliché voor optimisme en pessimisme. Maar ja, als je dat op het geluksgevoel toepast dan kun je je glaasje met geluk toch alleen maar leegdrinken, en nooit voldrinken.

Veel studies toonden volgens de onderzoeker aan dat angststoornissen, depressies en een gebrek aan plezier in je dagelijkse bezigheden leiden tot een hogere ziektelast en een lagere levensverwachting. Ik geloof dat in deze redenering een belangrijke schakel ontbreekt en dat is de oorzaak van die angsten, depressies en gebrek aan plezier. Stel dat je een lichamelijk zwaar, geestdodend beroep uitoefent, dan is dat een goede reden om vroeg te overlijden. De stelling van de psycholoog is dat als je dat zware, geestdodende beroep nou leuk had gevonden (don’t worry, be happy), dan had je misschien wel een aantal jaren langer geleefd. Een van de studies die voor dit onderzoek werd gebruikt is wel bijzonder curieus. Die gaat over professionele Amerikaanse honkballers, een niet zo’n slecht beroep. Of eigenlijk beperkt de studie zich tot honkbalplaatjes: de honkballers die in 1952 lachend op zo’n afbeelding stonden, leefden langer dan de honkballers die niet lachten. Je zou ook kunnen concluderen dat lachen naar het vogeltje (van de fotograaf) dus echt helpt. Een andere studie onderzocht de dagboekjes die nonnen op hun 22ste invulden bij het binnentreden in het klooster. Zestig jaar later bleken de schrijfsters van optimistische tekst vaker nog in leven te zijn dan de pessimistische. Een andere studie onder optimisten (niet in een klooster) liet overigens zien dat die juist meer drinken en roken en daardoor eerder sterven, maar dat terzijde.

De eindconclusie, na bestudering van deze 3 en nog 157 andere studies is dus dat gelukkige mensen langer leven. Maar waarom en hoe?

Een van de mechanismen die wordt voorgesteld is dat gelukkige mensen sneller herstellen van een inspanning. Ik ben geen inspanningsfysioloog en dus zeker geen inhoudsdeskundige maar misschien wel ervaringsdeskundige. Als fietsliefhebber was het voor mij een extreme inspanning om de Mont Ventoux te beklimmen. Tijdens de klim, maar vooral toen ik boven was, voelde ik me extreem gelukkig. Eigenlijk was het de inspanning die het geluk veroorzaakte en niet zozeer het herstel van de inspanning. Als bioloog weet ik dat bij langdurige inspanning je hersens het gelukshormoon endorfine gaan aanmaken, maar als fietser denk je daar (gelukkig!) niet aan.

Wat heeft dit allemaal met het immuunsysteem te maken. In de betreffende publicaties waaruit ik hier citeer komt 36 keer het woord immuun voor. Een goed functionerend immuunsysteem kan natuurlijk bijdragen aan een lang en gezond leven. Angst, depressies en stress hebben allemaal hun weerslag op het neuro-endocriene systeem en een van de gevolgen van stress is een verhoging van het stresshormoon cortisol. Hoge concentraties cortisol onderdrukken het immuunsysteem. Dat is veel te kort door de bocht geformuleerd maar er bestaat een heel duidelijke relatie tussen hersenen, hormonen en immuunsysteem. De psychoneuro-immunologie bestudeert deze onderlinge verbanden en probeert de samenhang te begrijpen. Het gelukshormoon endorfine heeft eveneens duidelijke effecten op het immuunsysteem en misschien het knuffelhormoon oxytocine ook wel.

Eigenlijk zijn het vreselijke woorden: gelukshormoon, stresshormoon, knuffelhormoon. Want willen we ons geluk wel uitdrukken in een toverformule van hormonen? Misschien is geluk wel net als kunst, althans volgens Willem Kloos: de allerindividueelste expressie van de allerindividueelste emotie. Als dat zo is dan valt geluk heel moeilijk wetenschappelijk aan te tonen, gelukkig maar.

Afweer, weerstand en het immuunsysteem

Een veel gestelde vraag op feesten en partijen, wanneer je aan de praat raakt met vreemden is: “Wat doe je eigenlijk?”, vaak gevolgd door “voor de kost?”. Je werkt voor de kost, werken is een opdracht: "gij zult in het zweet van uw aanschijn uw brood verdienen" (Genesis 3,19). Tot voor anderhalve eeuw geleden was dat in ieder geval zo: ruim driekwart van het inkomen ging op aan het dagelijks brood, als je tenminste zoveel verdiende dat je elke dag te eten had. Nu geeft een gemiddeld gezin nog maar 12% van het inkomen uit aan voeding. Wat je doet voor de kost beperkt zich dus tot de maandag, de rest van de week werk je voor je hypotheek, je auto, en je vakantie. Ik ben immunoloog en behalve dat ik daarmee een kostwinning heb (en de hypotheek, auto en vakantie kan betalen) oefen ik dat vak vooral uit omdat ik het zo leuk en aantrekkelijk vind om te doen. Voordat je daar echter aan toekomt om dat op feestjes te vertellen, moet je vaak eerst uitleggen wat dat is: immunologie.

De mens wordt omgeven door een onzichtbare wereld van micro-organismen: virussen, bacteriën, schimmels, gisten. Een flink aantal daarvan zijn in staat om de mens te infecteren en ziekten te veroorzaken. Het immuunsysteem heeft tot taak om het lichaam tegen deze infecties te beschermen. Het immuunsysteem bestaat uit een groot aantal verschillende cellen en moleculen die door het hele lichaam verspreid zijn. Dat is nodig omdat infecties ook op vrijwel iedere plek van het lichaam kunnen optreden. De immunologie is het vak dat zich bezighoudt met de functie van het immuunsysteem in de afweer tegen infecties. Het immuunsysteem heeft nog een tweede functie, namelijk het herkennen en onschadelijk maken van tumorcellen. Zo biedt het immuunsysteem ook afweer tegen tumoren.

Een goed werkend immuunsysteem zou jaar in jaar uit, iedere dag afweer moeten bieden tegen alle mogelijke infecties. Helaas is dat niet het geval. Bij het begin van het leven (jonge kinderen) en tegen het einde van het leven (ouderen) is de werking van het immuunsysteem niet optimaal en kan het worden versterkt door vaccinatie. In Nederland kennen we het Rijksvaccinatieprogramma dat bedoeld is om jonge kinderen te beschermen tegen infecties en dat griepvaccinatie aanbiedt aan vooral ouderen. In de periode daartussenin kan de functie van het immuunsysteem negatief worden beïnvloed door een onvolwaardig dieet (gebrek aan vitaminen en mineralen), leefstijl (door alcohol, roken) en psychologische factoren (stress). Hieruit kan ook meteen worden afgeleid hoe het immuunsysteem dan positief kan worden beïnvloed: matig alcoholgebruik, niet roken, hanteerbare stress, en een dieet met voldoende vitaminen (vitamine C en D) en mineralen (Zink). Het dieet kan ook worden aangevuld met voedingssupplementen en fabrikanten daarvan adverteren met het gunstige effect op de weerstand.

Wat betekent weerstand? Van Dale als bron van informatie is natuurlijk hopeloos vorige eeuw, online zoeken op Wikipedia geeft 3 betekenissen: het begrip weerstand in de psychologie, psychotherapie en psychoanalyse houdt in dat bepaalde zaken uit het onderbewustzijn niet bewust kunnen worden beleefd (geïntroduceerd door Sigmund Freud). Weerstand is ook het gevoel van aversie, gericht op een persoon, entiteit of situatie. De medische betekenis van weerstand (en daar hebben we het hier over) is de mate waarin iemand in staat is ziekten te weerstaan of te overwinnen. Weerstand is dus de mate van afweer tegen infectieziekten.

Het immuunsysteem, afweer en weerstand hebben alles met elkaar te maken. Met een beter immuunsysteem heb je een betere afweer en een grotere weerstand, bijvoorbeeld tegen een gewone verkoudheid of tegen een niet zo vaak voorkomende hersenvliesontsteking.
Dat betere immuunsysteem en die grotere weerstand is niet zo gemakkelijk te meten. Hersenvliesontsteking is gelukkig een zeldzame ziekte en wanneer je die nooit krijgt (wat voor de meeste mensen geldt) kán dat betekenen dat je een heel goed werkend immuunsysteem hebt.

Maar wanneer is het immuunsysteem goed genoeg? Dat weet je pas wanneer het op de proef wordt gesteld. Wanneer je nooit met de bacterie die hersenvliesontsteking veroorzaakt in aanraking komt, weet je ook nooit of je er voldoende immuniteit tegen bezit. Voor een verkoudheidvirus ligt dat anders. Deze virussen zijn in het winterseizoen niet te vermijden en wanneer je vatbaar bent (dat wil zeggen: wanneer je immuunsysteem niet optimaal werkt) dan kan dat leiden tot een verkoudheid (een ‘griepje’) dat een aantal dagen kan aanhouden. In zo’n geval kun je baat hebben bij een versterking van je immuunsysteem.

Kun je dat bereiken met Vitamine C? Ja, in een flink aantal klinische studies is aangetoond dat vitamine C (ook vitamine D overigens) in staat is om het functioneren van het immuunsysteem te bevorderen. Deze vitamines zijn dus bevorderlijk voor het immuunsysteem, voor de afweer en de weerstand. Krijg je er een garantiebewijs bij (‘gegarandeerd klachtenvrij tot april’)? Nee, helaas niet. Virussen veranderen en proberen steeds weer nieuwe manieren te vinden om onder het immuunsysteem uit te komen, zelfs onder het beste immuunsysteem. De wedstrijd tussen de mens en de wereld van micro-organismen gaat altijd door.