Zoek de verschillen

‘Jou herken ik met gesloten ogen’ zong Theo Diepenbrock met zijn Troubadours in 1967. Helaas, het werd geen hit, maar hoe kan dat ook met zo’n onwaarschijnlijke titel. Nu ruim 40 jaar later weten we misschien hoe je iemand met gesloten ogen kunt herkennen, maar daarvoor moeten we eerst terug naar de Middeleeuwen.

Toen Europa nog werd geteisterd door pestepidemieën, waren in grote steden als Utrecht de wijken omheind door een hoge muur met een stevige poort. Als er in een wijk de pest uitbrak dan ging de poort op slot en die werd pas weer geopend als de ziekte was uitgeraasd. Niet iedereen was dan dood, altijd waren er overlevenden waarop Yersinia pestis, de bacterie die de pest veroorzaakt, geen vat had.
Hoe kan dat, hadden deze overlevers dan een beter immuunsysteem? Ja, in ieder geval voor Yersinia pestis. Ieder mens heeft een immuunsysteem en iedereen kan een immuunrespons vormen tegen welke bacterie dan ook, inclusief Yersinia pestis. Maar niet iedereen kan dat even goed. Hoe goed het immuunsysteem in staat is om op een bepaalde bacterie te reageren hangt af van de samenstelling van de zogenaamde transplantatie antigenen (zie ook: Wonderlijke transplantatie).

Transplantatie antigenen zijn erg variabel, zo variabel dat bijna ieder mens een unieke set van transplantatie antigenen heeft, ze worden HLA genoemd (Human Leukocyte Antigens, HLA; spreek uit als afzonderlijke letters). De verschillen in HLA maken het moeilijk om zondermeer een orgaan van de ene mens naar de andere te transplanteren (want dan volgt er afstoting). Maar dat is natuurlijk niet de functie van HLA zoals God of Darwin die bedoeld heeft. De functie van HLA moleculen is, dat ze als een soort presenteerblaadje aan de cellen van het immuunsysteem laten zien waarop gereageerd moet worden. Niet ieder HLA molecuul kan even goed een eiwit van bijvoorbeeld de pestbacterie presenteren, en daardoor verschilt de immuunrespons tussen het ene en het andere individu. HLA dat goed Yersinia pestis eiwitten kan presenteren is echter misschien wel heel slecht voor andere bacteriën. Er is dus niet zoiets als super-HLA waardoor supermensen tegen alle infecties beschermd zijn. Door de grote variatie in HLA is juist de mens als soort goed beschermd omdat er bij een epidemie altijd wel enkele individuen zijn die overleven en daarmee de soort in stand kunnen houden. Het is daarom uit evolutionair oogpunt belangrijk om die variatie in HLA zo groot mogelijk te houden. Inderdaad bleek uit recent onderzoek dat het HLA tussen man en vrouw van 90 echtparen veel meer verschilde dan dat van 150 willekeurig gekozen combinaties.

Dat is dus goed voor de biologische variatie van HLA, maar hoe kunnen we ons voorstellen dat verschillen in HLA een rol spelen bij partnerkeuze? De HLA genen hebben geen invloed op de kleur van de ogen of hoe lekker je kontje eruitziet. Als je HLA niet kunt zien, misschien kun je het dan wel ruiken. Dat klinkt onwaarschijnlijk, maar toen de Zwitserse onderzoeker Wedekind vrouwen in hun vruchtbare periode liet ruiken aan bezwete sportshirts van mannen, kozen ze het shirt van de man . . . met het HLA dat het meest verschilde van dat van henzelf. Had Theo Diepenbrock dan toch gelijk toen hij zong ‘Jou herken ik met gesloten ogen’? Bijna, want dit ogenschijnlijke vermogen om verschillen in HLA te ruiken hebben alleen vrouwen, mannen kunnen dat niet. Een blind date kan dus heel goed, als de vrouw haar neus maar openhoudt.

Overgevoelig

Een allergeen is een stof die een allergische reactie kan oproepen. Het allergeen kan een pinda eiwit zijn waardoor de allergische persoon overgevoelig is voor pinda’s. Zeer ernstige reacties kunnen soms al optreden bij 1/100^ste deel van een pinda. Andere belangrijke voedselallergenen komen voor in melk en in eieren. De meest voorkomende allergie is die voor huisstof. We noemen dat huisstof, maar in feite is het een allergie voor de huisstofmijt, meer precies voor een eiwit in de uitwerpselen van de huisstofmijt. Huisstofmijten zijn kleine spinnetjes, 0,3 millimeter groot, die zich voeden met huidschilfers van de mens. De huisstofmijt wordt 3 maanden oud en tijdens zijn leven produceert hij 200 x zijn eigen lichaamsgewicht aan uitwerpselen. De mens verliest de meeste huidschilfers in bed, ongeveer 1 gram per dag. De meeste huisstofmijten bevinden zich dan ook in bed. In een gemiddeld hoofdkussen zitten ongeveer 100.000 huisstofmijten en na 4 jaar bestaat de helft van het gewicht van dat hoofdkussen (als het ondertussen niet gewassen wordt) uit mijtenpoep. Denk daaraan wanneer je vanavond je kussen opschudt.

Wat gaat er eigenlijk fout bij een allergische reactie. Dat weten we (helaas) nog steeds niet precies, maar op de een of andere manier reageert het immuunsysteem op prikkels waar het helemaal niet op zou moeten reageren (en bij de meeste mensen gebeurt dat dan ook niet). Bij een allergisch persoon worden tegen bijvoorbeeld het hierboven genoemde pinda-eiwit antilichamen gemaakt van de IgE (spreek alle letters apart uit: I-g-E) klasse. De mens maakt 5 verschillende klassen antilichamen IgM, IgG, IgA, IgD en IgE. De IgE klasse vormt normaal gesproken minder dan 1 duizendste deel van het totaal aan antilichamen. Waarom kun je er dan toch last van hebben? Dat komt door de bijzondere eigenschappen van IgE. De IgE antilichamen worden gevangen door receptoren die voorkomen op 2 verschillende celtypen: eosinofiele granulocyten (eo’s in het jargon van immunologische afkortingen) en mestcellen. Beide celtypen zitten stampvol met allerlei reactieve stoffen zoals histamine. Wanneer de mestcellen en eosinofiele granulocyten helemaal volgepakt zijn met IgE dan zijn het ware tijdbommen geworden die vroeg of laat wel af moéten gaan. Als er contact is met het allergeen waartegen de IgE antilichamen gericht zijn (bij een patiënt met hooikoorts bijvoorbeeld IgE tegen graspollen, of 1/100^ste van een pinda verstopt in een koekje) dan worden alle mestcellen en eo’s tegelijkertijd geactiveerd en komen er massale hoeveelheden histaminen vrij. De band Steppenwolf zong erover in 'Born to be Wild': “Fire all of your guns at once and explode into space”. (voor de jongere lezers: Steppenwolf was een rockband uit de zestiger jaren van de vorige eeuw. In hetzelfde nummer 'Born to be Wild' komt ook de regel "...heavy metal thunder..." voor, waar veel later de naam voor Heavy Metal muziek uit voort is gekomen. Heeft allemaal niets met immuun te maken, genoeg dus over Steppenwolf).

Een allergeen is een eiwit. Niet alle overgevoeligheidsreacties zijn echter een allergie (en het immuunsysteem hoeft dan ook niet betrokken te zijn). Ook op andere prikkels kan overgevoelig worden gereageerd: hoogte, temperatuurverschil, geluidsgolven. Sommige mensen krijgen huiduitslag bij bergbeklimmen boven een bepaalde hoogte. Een vrouwelijke collega van mij krijgt huiduitslag op die gedeelten van haar lichaam die aan temperatuurverschillen hebben blootgestaan, bijvoorbeeld als ze na een frisse herfstfietstocht binnenkomt in een warme huiskamer. Blijkbaar kunnen mestcellen soms ook door luchtdruk- of temperatuurverschillen massaal geactiveerd worden. Ikzelf ben overgevoelig voor geluidsgolven. Niet alle geluid, maar specifiek voor het geluid van Marco Borsato. Al bij de eerste klanken krijg ik - althans dat denk ik - pukkeltjes en andere huiduitslag. Uiteindelijk zou deze reactie zelfs tot een shock kunnen leiden maar zover laat ik het nooit komen. Ik kan makkelijk leven met mijn overgevoeligheid, ik zet de radio op een ander station!

De X-factor

Mannen zijn sterker dan vrouwen. Mannen kunnen sneller langs 11 steden schaatsen, zwaardere gewichten tillen en speren verder werpen. Mannen zijn dus veel sterker, maar geldt dat ook voor het immuunsysteem? Is het immuunsysteem van vrouwen zwakker dan dat van mannen? Dat is een vraag die niet met een eenvoudig ja of nee te beantwoorden is. Zelfs al zou dat wel zo zijn, dan nog is het niet eenvoudig aan te geven wat dan de gevólgen zijn van een krachtiger immuunsysteem.

De mens heeft 22 chromosomen in duplo en 2 geslachtschromosomen, totaal dus 46. Er zijn 2 verschillende geslachtschromosomen, X en Y. Op het X-chromosoom bevinden zich een aantal belangrijke genen van het immuunsysteem. Op het Y-chromosoom niet; daarop bevindt zich eigenlijk helemaal geen belangrijke genetische informatie. Het genetische verschil tussen mannen en vrouwen wordt helemaal bepaald door de X en de Y. Een vrouw heeft 2 X-chromosomen, een man slechts 1 X-chromosoom en 1 Y-chromosoom. Vrouwen liggen dus een X-chromosoom voor op de man.

Wanneer er een genetisch defect bestaat in een gen op één van de X-chromosomen bij een vrouw, hoeft dat nog niet meteen tot ziekte te leiden. Het defecte gen kan namelijk worden gecompenseerd door het normale gen op het andere X-chromosoom. De vrouw zelf is dan gezond, maar wel draagster van de ziekte. Wanneer ze zelf kinderen krijgt hebben jongetjes 50% kans om het defecte X-chromosoom te erven van moeder. Compenseren gaat niet want hun andere geslachtschromosoom is Y. De wetten van de genetica hebben dus als onvermijdelijk gevolg dat erfelijke afwijkingen van het immuunsysteem vooral bij jongetjes voorkomen. Deze ziekten, die gelukkig heel erg zeldzaam zijn, hebben tongbrekende namen zoals geslachtsgebonden agammaglobulinemie, Wiskott-Aldrich syndroom en geslachtsgebonden lymfoproliferatief syndroom.

Het immuunsysteem heeft als taak om afweer te bieden tegen infecties. Daarvoor kan het immuunsysteem niet krachtig genoeg zijn. Wanneer het immuunsysteem zich echter tegen onderdelen van het eigen lichaam keert, zoals bij auto-immuunziekten het geval is, dan heb je last van een krachtig immuunsysteem. Auto-immuunziekten komen veel vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. We weten eigenlijk niet goed hoe dat komt. Het is heel verleidelijk om geslachtshormonen daarvan ‘de schuld’ te geven, maar daarmee is dit verschijnsel niet verklaard. Kortgeleden hebben Canadese onderzoekers aangetoond dat het hormoon oestrogeen effect heeft op lymfocyten. Het zorgt ervoor dat de lymfocyten tijdens een immuunrespons niet zo snel doodgaan (apoptose heet dat proces). Daardoor kunnen vrouwen een krachtigere immuunrespons opbouwen dan mannen. De X-factor zorgt daarmee voor een sterker, in plaats van zwakker immuunsysteem bij vrouwen.

Wonderlijke transplantatie

Als goed katholiek opgevoed jongetje sloeg ik vroeger geen kerkelijke feestdag over. Zo ook niet het feest der Allerheiligen op 1 november. Tijdens dit kerkfeest worden, niet geheel onverwacht, alle heiligen uit de katholieke kerk herdacht. Hoeveel zijn er dat, alle heiligen? Niemand weet het precies, er komen ook nog steeds ‘nieuwe’ heiligen bij. Een standaardwerk op dit gebied ‘De heiligen’ van Stijn van der Linden vermeldt er 9.000. De litanie van alle heiligen, die tijdens de mis op Allerheiligen wordt gebeden, duurde in mijn herinnering dan ook heel erg lang. Maar bij het terugzoeken van de originele tekst zie ik dat er in die litanie slechts 50 heiligen bij naam worden genoemd. Twee daarvan zijn broers, de door hen verrichte wonderen hebben te maken met de immunologie.

Deze broers, Cosmas en Damiaan, kwamen uit een gezin met 5 kinderen waarvan de vader al vroeg overleed en moeder Theodata in haar eentje voor de opvoeding van haar kinderen moest zorgen. Cosmas en Damiaan hadden de hersens en mochten geneeskunde gaan studeren. De 3 andere broers, Antimus, Londius en Abrabius trokken zich terug in de woestijn (de familie woonde in Syrië) en werden monnik.
Na hun studie trokken Cosmas en Damiaan door Klein-Azië om zieken en gebrekkigen te behandelen. Cosmas was de academicus en stelde de diagnose, Damiaan was de behandelaar (met zalf en medicijndoos). Voor hun diensten vroegen Cosmas en Damiaan geen geld. Dat is niet alleen nu hoogst ongebruikelijk onder deze beroepsgroep, maar ook toen al. Als een soort ‘tegenprestatie’ werden de patiënten onderworpen aan een stichtelijk woord over het Christendom. Narcose bestond in die tijd, we praten over de derde eeuw na Christus, nog niet dus de patiënt moest wel luisteren, of hij wilde of niet. Op zekere dag troffen Cosmas en Damiaan een rijke koopman die koudvuur had opgelopen aan zijn rechterbeen. Koudvuur is een wondinfectie waarbij het weefsel door necrose (verrotting) afsterft. De ziekte is dodelijk tenzij het aangedane ledemaat wordt geamputeerd. Cosmas en Damiaan voerden deze amputatie uit waarna het been van de koopman werd vervangen door dat van zijn (Moorse) slaaf. Het is daarmee de eerste gedocumenteerde succesvolle transplantatie uit de geschiedenis die is vastgelegd in een aantal schilderijen. Of de donor van het been echt een Moor was, of als zodanig afgebeeld zodat het contrast met de blanke koopman beter tot uitdrukking komt, weten we niet. We weten ook niet of de slaaf vrijwillig zijn been heeft afgestaan en er is ook niets bekend over het postoperatieve beloop. In ieder geval was de transplantatie voor de koopman zeer succesvol. Omdat destijds iedere operatie waarbij de patiënt overleefde als een wonder werd beschouwd, zou dit feit voldoende moeten zijn om Cosmas en Damiaan heilig te verklaren. Zelfs in 2009 zou het succesvol uitvoeren van een dergelijke operatie als een wonder worden beschouwd. Transplantatie van een orgaan van de ene naar de andere mens gaat gepaard met afstotingverschijnselen: het immuunsysteem van de ontvanger herkent het getransplanteerde orgaan als lichaamsvreemd en zal dat proberen af te stoten. De mate van afstoting wordt bepaald door de mate van verschil in de zogenaamde transplantatie-antigenen. Deze zijn zo verschillend dat daarin bijna ieder mens uniek is. Tegenwoordig worden van orgaandonoren over de hele wereld de transplantatie-antigenen in kaart gebracht zodat een patiënt het best ‘passende’ orgaan kan krijgen. Omdat ook dan het donororgaan niet voor 100% hetzelfde is, worden medicijnen om de immuunrespons te onderdrukken, voorgeschreven aan de ontvanger.

Cosmas en Damiaan zijn geen natuurlijke dood gestorven. Vanwege hun bekerende activiteiten werden ze door de prefect Lysias gearresteerd en gemarteld om hun God af te zweren. Omdat ze dat weigerden werden ze aan elkaar geketend en in zee geworpen. Een engel redde hen echter. Vervolgens werden ze drie dagen aaneen in een oven gestookt maar ook dat overleefden ze. Uiteindelijk werden Cosmas en Damiaan onthoofd (transplanteren hielp niet meer . . ). Cosmas en Damiaan zijn de beschermheiligen van apothekers en artsen. Hun feestdag valt op 26 september en dat is overigens geen geluksdag: op die dag in 1997 stortte de basiliek van de heilige Franciscus van Assisi in . . .

Hoezo Jargon?

Ik spreek ieder jaar op een Masterclass Autoimmuniteit en, of je nu wilt of niet, daarbij gebruik je onvermijdelijk allerlei immunologisch jargon. Zo heb ik eens opgezocht hoe vaak het woord "autoimmunity" voorkomt in de (Engelse) dagelijkse taal. Op de online versie van Websters dictionary kun je dat van ieder woord terugzoeken. Het woord autoimmunity staat op de 133.076^ste plaats van meest gebruikte woorden en dat is niet erg hoog. Ook vind je hoe vaak het woord "autoimmunity" wordt gebruikt per 100 miljoen woorden en dat is 7 keer. Dat klinkt als héél erg weinig, maar hoe weinig is 7 en hoe veel is 100 miljoen woorden. Om daarvan een indruk te krijgen is de website met speeches van Fidel Castro behulpzaam (klik hier). In zijn glorietijd gaf Fidel urenlange speeches voor wie maar luisteren wilde (of moest). De glorietijd van Fidel duurde zo'n 35 jaar en in die tijd gaf hij gemiddeld 25 lezingen per jaar (allemaal volgens de database). Op de website kun je ze allemaal nog eens teruglezen en (via Word) het aantal woorden tellen. De speech voor de Nationale Schoolinspecteurs in 1966 telde ruime 7.000 woorden. Wanneer we dat als gemiddelde nemen dan heeft Fidel in zijn carrière ongeveer 7 miljoen woorden in het openbaar uitgesproken. Het woord autoimmunity zat daar dus waarschijnlijk niet tussen.

Wat betekent het eigenlijk, autoimmuniteit? We spreken van autoimmuniteit wanneer het immuunsysteem reageert op onderdelen van het eigen lichaam (auto). Het immuunsysteem behoort te reageren op lichaamsvreemd materiaal, zoals bacteriën en virussen, maar niet op onderdelen van het eigen lichaam. Wanneer dit tóch gebeurt, en ook nog leidt tot ziekteverschijnselen, dan spreken we van autoimmuunziekten. De bekendste autoimmuunziekte is reuma, voluit reumatoïde artritis. Deze ziekte komt voor bij 1400 vrouwen en 600 mannen (per 100.000). De bekendheid van reuma komt vooral omdat de ziekte zo vaak voorkomt, helaas niet omdat immunologen precies weten hoe en waarom het immuunsysteem in de fout gaat. Een van de boodschappen op de Masterclass zal dus zijn dat al het immunologisch jargon niet kan verhullen dat we op onderdelen eigenlijk nog veel te weinig weten.